CENTRO DE MEDICINA REGENERATIVA VITHAS XANIT
CMRX
JESUS BARRIONUEVO RODRIGUEZ LST Cert.# 51372
INVESTIGACION DEL USO DE LA OHB COMO MODALIDAD PRIMARIA DE TRATAMIENTO DEL EDEMA MACULAR DIABETICO ( EMD )
RESEARCH ON THE USE OF OHB AS A PRIMARY MODALITY OF TREATMENT OF DIABETIC MACULAR EDEMA ( EMD )
Una epidemia mundial de diabetes mellitus (DM) se enfrenta actualmente en el año 2000, más de 1.000 millones de personas. 176 millones de personas en todo el mundo sufrían de DM. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que para el año 2030 habrá 370 millones de personas afectadas con DM en el mundo, y cada una de ellas estará en riesgo de desarrollar retinopatía. El edema macular diabético (EMD) es la causa más común de pérdida de la visión en pacientes diabéticos en el mundo desarrollado. La patogénesis del DME es poco conocida. A lo largo de los años se han acumulado numerosas investigaciones en el campo de la terapia láser, médica y quirúrgica. Junto con los avances en la tomografía de coherencia óptica (TCO) y la imagenología del fondo de ojo, se pueden trazar varias pautas de tratamiento en beneficio de los pacientes. Una hipótesis de desarrollo del DME es que la hipoxia retiniana contribuye a la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y potencialmente de otros mediadores capaces de causar fugas. Una manera de comenzar a explorar esta hipótesis es disminuir la hipoxia retiniana en pacientes con EMD y determinar si la reducción de EMD ocurre con la mejoría de la agudeza visual y el grosor de la retina. La terapia de oxígeno hiperbárico (HBO) es definida por la sociedad médica submarina e hiperbárica (UHMS) como un tratamiento en el cual un paciente respira el 100% de oxígeno intermitentemente a presión atmosférica que es mayor que la que se encuentra en el aire al nivel del mar (un absoluto atmosférico (ATA) y debe ser por lo menos de 1.4 ATA o superior. La eficacia del OHB se basa en una reducción del volumen de los espacios llenos de gas y una elevación de la presión parcial de oxígeno (PO2), lo que da lugar a la hiperoxigenación de los tejidos prefundidos, que tiene efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos beneficiosos que dan lugar a un consumo efectivo de oxígeno a nivel de los tejidos. Esta modalidad de tratamiento se utiliza generalmente en enfermedades isquémicas para aumentar el suministro de oxígeno al tejido isquémico, y en enfermedades inflamatorias, ya que la alta perfusión de oxígeno puede aumentar el proceso de curación. La terapia de OHB es un método terapéutico primario o adyuvante utilizado en el tratamiento de diversos trastornos agudos o crónicos. Las enfermedades oculares se encuentran entre los usos no indicados en la etiqueta del oxígeno hiperbárico. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que demuestran su seguridad y eficacia en la oclusión de la arteria retiniana, el edema macular cistoide secundario a la oclusión de la vena retiniana, el adelgazamiento escleral y la necrosis que se presentan después de la cirugía de pterigión, la mucormicosis orbitaria rinocerebral, el edema corneal no cicatrizante y la isquemia del segmento anterior. Su potencial para tratar alguna enfermedad cegadora también ha sido señalado en diferentes estudios.
Se informó que la terapia con OHB era útil en el tratamiento de la retinopatía diabética; un estudio experimental demostró que la terapia con OHB mejoraba la degradación de la barrera hemato-retiniana. Por lo tanto, puede prevenir y tratar el edema macular persistente debido a la ruptura de la barrera hemato-retiniana en pacientes con diabetes. Sin embargo, los efectos de la terapia de OHB en el tratamiento de este trastorno oftálmico común no se han estudiado extensamente. El efecto beneficioso del tratamiento con OHB en el tratamiento de las enfermedades vasculares de la retina es el resultado de las mejoras dependientes de la hiperoxia en la oxigenación retiniana y macular, especialmente en áreas con perfusión deficiente y edema intersticial o membrana basal engrosada, y de la vasoconstricción que impide la fuga de líquido que conduce al edema de la retina.
El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia del tratamiento con OHB como modalidad de tratamiento primario del edema macular clínicamente significativo (EMCS) en pacientes diabéticos con respecto a los cambios en el grosor macular central y el resultado visual, y evaluar la seguridad de su uso.
Temas y métodos
Se llevó a cabo un estudio de caso de intervención prospectivo no comparativo en el período comprendido entre enero de 2009 y marzo de 2010. El estudio incluyó ojos de 12 pacientes diabéticos que tenían CSME. La elegibilidad se limitó a los ojos de espesor macular central de más de 250 um por tomografía de coherencia óptica (TCO) sin evidencia de tracción vitreo macular o exudados duros subfoveales densos por biomicroscopía o TCO. La fuga de fluoresceína era un requisito. La fotocoagulación previa de la retina sólo se permitió si se realizaba más de tres meses antes del inicio del estudio. La suficiente claridad de los medios oculares era esencial para una mejor evaluación de la retina. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes incluidos en el estudio.
Se excluyeron del estudio los pacientes con antecedentes de tratamiento previo del EMD, cualquier patología ocular en lugar de retinopatía diabética, cirugías oculares y contraindicaciones absolutas o relativas del TOHB (p.ej. neumotórax no tratado, asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, infección de las vías respiratorias superiores, uso de marcapasos de fiebre, claustrofobia, convulsiones y embarazo).
Antes de la terapia, todos los pacientes se sometieron a un historial médico y ocular completo y a un examen ocular completo que incluyó; agudeza visual mejor corregida (BCVA) usando la tabla de Snellen con conversión al logaritmo del ángulo mínimo de resolución (Log.MAR) con fines estadísticos, refracción, medición de la presión intraocular (PIO) mediante tonómetro de aplicación de Goldman, examen del segmento anterior y de la lente mediante biomicroscopia con lámpara de hendidura, examen del fondo de ojo mediante oftalmoscopia indirecta y biomicroscopia, la angiografía de fluoresceína del fondo de ojo (FFA) se realizó utilizando Topcon (cámara retiniana TRC-50LX, Tokio, Japón), el grosor de la mácula central (CMT) se midió utilizando OCT (OCT- , Zeiss – sistema Carl Humphrey, Dublín) utilizando seis escáneres lineales centrados con precisión en la fijación y procesados como un mapa de la retina. A los pacientes se les dio la terapia de OHB después de obtener el consentimiento informado en la EAMI.
Los pacientes fueron examinados clínicamente, por FFA y OCT después de cuatro semanas, ocho semanas, 12 semanas, 20 semanas y 32 semanas desde el inicio del tratamiento. Las medidas de resultado principales fueron: cambios en el grosor macular central, disminución de las fugas de ácidos grasos fluorados, resultado visual, aparición de efectos secundarios y necesidad de nuevo tratamiento.
Los datos recogidos se analizaron estadísticamente utilizando SPSS para la versión 13.0 de Windows. La prueba t del estudiante fue usada para probar la Probabilidad. El valor P ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativo y el valor P- ≤ 0,01 se consideró estadísticamente muy significativo. Se utilizó la prueba ANOVA (Analysis of Variance) de una sola vía para comparar más de dos grupos con respecto a las variables cuantitativas. El coeficiente de correlación de Pearson se realizó para probar la correlación entre las variables.
Resultados
Se estudió un total de 19 ojos de (12) pacientes con CSME. La edad media fue de 58,3 años ± 3,32 DE (rango: 52,0 – 67,0 años). Diez pacientes eran mujeres (83,3%) y dos eran hombres (16,6%). Se diagnosticó EMCE bilateral en siete pacientes (58,3%) y compromiso unilateral en cinco (41,7%). Todos los pacientes presentaron DM tipo II con una duración media de 14,7 años ±6,93 DE (rango: 6,0 – 30,0 años). Los hipoglucemiantes orales fueron el tratamiento en nueve pacientes (75,0%). Se informó hipertensión sistémica asociada en cuatro pacientes (33,3%). Antes del tratamiento, el examen oftalmológico reveló: la media de BCVA (Log.MAR) fue de0.97±±. 0,29 SD (rango: 0,5-1,8). La media del equivalente esférico fue de +0,62 dioptrías ± 1,7 SD (rango: De +1,75 a 2,25 dioptrías). La PIO media fue de 13,5 mm Hg ± 3,16 SD (rango: 10,0-18,0 mm Hg). 14 ojos (73,7%) tenían retinopatía diabética no proliferativa moderada, un ojo (5,3%) tenía retinopatía diabética no proliferativa grave y cuatro ojos (21,0%) tenían retinopatía diabética proliferativa de bajo riesgo. Dos ojos habían recibido fotocoagulación de la retina un año antes del estudio. La TCO mostró un aumento del grosor macular de todos los ojos. La CMT media fue de 433,74 um ± 139,49 SD (rango: 269,0 -730,0 um). 11 ojos (57.9%) tuvieron DME cistoide con una CMT media de 484.7um ± 135.9 SD (rango: 324.0 -730.0 um) y una BCVA media (Log.MAR) de 0.86 ± 0.29 SD. Ocho ojos (42.1%) tenían DME difuso con una CMT media de 363.6um ± 118.0 SD (rango: 269.0 – 622,0 um) y la media de BCVA (Log.MAR) de 1,05 ± 0,3 SD. Se encontró un promedio estadísticamente significativo más alto de TCC pretratamiento de tipo cistoide por TCO (valor P= 0,05), lo que se asoció con una reducción en la media de VCBA de tipo cistoide, aunque no fue estadísticamente significativa. El estudio FFA mostró resultados similares a los reportados por OCT con respecto al tipo de maculopatía con maculopatía isquémica y se reportaron fugas difusas en un ojo, fugas focales en otro ojo y fugas de vasos neurales en la retina (NVE) en dos ojos.
Durante el tratamiento con OHB, se observó una mejoría tanto de la BCVA media como de la CMT media y hubo un aumento estadísticamente significativo de la BCVA media (valor P =0,0007). Sin embargo, la reducción en la CMT media no fue estadísticamente significativa cuando se comparó con los valores iniciales (valor P = 0,1).
Después del curso de terapia de OHB, hubo una mejoría estadísticamente significativa en la media de BCVA y CMT media cuando se comparó con los valores iniciales en cada período de seguimiento (los valores de P- fueron ≤ 0,01). (Tabla 1, Fig.2 y 3).
El BCVA aumentó en 2,21 líneas ± 1,13 SD (rango: 0,0-5,0 líneas) después de cuatro semanas de tratamiento y la media de 1,9 líneas ± 1,3 SD (rango: 0,0-5,0 líneas) después de ocho semanas. Pequeña mejoría de la BCVA por medio de 0,3 líneas ± 0,6 SD (rango: 0,0-2,0 líneas) después de 12 semanas de tratamiento. Permaneció estable hasta las 32 semanas de seguimiento con la excepción de cinco ojos en los que el BCVA disminuyó por medio de 1,2 líneas ± 0,4 SD (rango: 0,0-2,0 líneas), sin embargo, a pesar de esta disminución, la media de BCVA fue mejor que los niveles de pretratamiento.
Al final del período de seguimiento, 17 de los 19 ojos (89,5%) se habían beneficiado de la OHB con una ganancia promedio de 2,5 líneas ±1,0 SD (rango: 1,0-4,0) en la prueba BCVA. Tres ojos ganaron una línea (15.8%), seis ojos (31.6%) ganaron dos líneas, cinco ojos (26.3%) ganaron tres líneas y tres ojos (15.8%) ganaron cuatro líneas en BCVA, No se observó ningún cambio de BCVA desde la línea de base hasta el final del período de seguimiento en dos ojos (10.5%).
Cuadro (1): Cambio en la media de la agudeza visual mejor corregida (BCVA) y el espesor medio de la mácula central (CMT) desde el inicio hasta 32 semanas después del inicio del tratamiento con OHB.
* Altamente significativa mejora estadísticamente en la media de BCVA y CMT media con el tratamiento (valores de P ≤ 0.01)
Con respecto a la CMT; Después de cuatro semanas, todos los pacientes tuvieron una reducción en la CMT en comparación con la medición previa al tratamiento según lo determinado por la TCO. La CMT media se redujo en 64. 37 um ± 46.5 SD (rango: 16.0 – 216.0 um). Después de ocho semanas, la CMT media se redujo en 105,3 um ± 113,5 SD (rango: 10,0 – 414,0 um). Posteriormente, después de 12 semanas, hubo una nueva disminución de la CMT por medio de 47,0 um ± 41,77 (rango: 2,0 – 156,0 um). A las 20 semanas, se produjo una reducción adicional de la CMT con una media de 29,0 um ± 21,7 (rango: 3,0 – 62,0 um). Al final del seguimiento (32 semanas) la reducción media de la CMT desde el valor inicial fue de 149,0 um ± 87,7 (rango: 69,0 – 398,0 um).
Después de 20 semanas, la CMT media del DME difuso y del tipo cistoide fue de 230.1 um ± 55.5 SD y 260,87 um ± 84,3 SD respectivamente. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los ojos con edema cistoide y los ojos con edema difuso con respecto a la mejoría en la media de la BCVA y la CMT media durante el período de seguimiento (valor de P > 0,05). Hubo una correlación positiva muy significativa desde el punto de vista estadístico entre la BCVA (log.MAR) y la CMT antes y después del tratamiento con OHB (r: 0,6; valor P: 0,001). Las pruebas de aumento de la TCC en cuatro ojos (21,0%) después de una resolución moderada sobre la TCO se observaron después de 32 semanas. El aumento medio de la CMT con respecto a las lecturas anteriores después de 20 semanas fue 155,0 um ± 98,9 SD. Tres ojos de los cuales tenían edema macular cistoide desde el principio y un ojo de tipo difuso. Este aumento del grosor macular se asoció con una reducción de la BCVA de (1-2 líneas). El FFA mostró cambios variables en respuesta a la terapia durante el período de seguimiento. Al final del seguimiento, la fuga desapareció con la mácula seca en diez ojos (52,6%). De ellos, cinco ojos tenían fugas difusas y cinco ojos tenían fugas de flores y pétalos desde el principio. Las fugas desaparecieron durante el tratamiento, seguido de una recurrencia en dos ojos de tipo cistoide (10,5 %). La fuga se cambió de tipo difuso a cistoide en dos ojos (10,5%). En el resto de los ojos la fuga se redujo, pero no desapareció, se observó una fuga difusa en dos ojos (10,5%) y la aparición de pétalos de flores en tres ojos (15,8%). En cuanto a las fugas de NVE, desapareció por completo. No se encontró ninguna correlación estadísticamente significativa entre el tipo de edema macular y el grado de mejoría en la BCVA y la CMT (r: 0,3; valor P: 0,25). (Fig.4) demostró una mejoría de la CMT en el examen de la TCO y una disminución de las fugas de FFA en el ojo izquierdo de un paciente con EMCC. No se observó ningún cambio estadísticamente significativo en la PIO media y el equivalente esférico medio a lo largo del período de seguimiento (valor P > 0,05). No se encontraron complicaciones sistémicas u oculares con este procedimiento.
Figura 2: Agudeza visual media mejor corregida (BCVA en Log.MAR) a lo largo del período de seguimiento con una mejoría altamente significativa desde el punto de vista estadístico que la medición inicial
Figura 3: Grosor medio de la mácula central (CMT) en micrones a lo largo del período de seguimiento, con una reducción muy significativa desde el punto de vista estadístico con respecto a la medición de referencia.
Discusión
El único tratamiento comprobado del DME sin tracción vítrea consiste en la fotocoagulación focal con láser basada en los resultados del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS). En la ETDRS, los pacientes podían recibir múltiples tratamientos con láser si existían «lesiones tratables», definidas como microaneurismas persistentes con fugas a 500 um del centro de la mácula o a 300 um del centro si la visión era inferior a 20/40 y no había pérdida de capilaridad periférica. A pesar de los múltiples intentos de fotocoagulación, un número significativo de ojos permanecieron refractarios al tratamiento y la mayoría no lograron ninguna mejoría en la visión.
En la ETDRS, sólo el 17% de los ojos tuvo alguna mejoría en la agudeza visual, y menos del 3% tuvo una mejoría visual de tres o más líneas de ETDRS. Los malos resultados de la fotocoagulación con láser en varios estudios han despertado el interés por encontrar otros tratamientos, como la vitrectomía y la terapia farmacológica. Los estudios también han demostrado que pueden ocurrir ciertas complicaciones graves debido a la inyección intravítrea local de esteroides como cataratas, glaucoma y endoftalmitis y a los efectos secundarios sistémicos de los anticuerpos contra el VEGF, como la hipertensión después del bevazicumab intravenoso , el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio después del bevazicumab intravítreo .
Se informó que el tratamiento con OHB era útil para el tratamiento de las enfermedades vasculares oculares. La vasoconstricción de los vasos retinianos es probablemente una respuesta directa a la interacción entre los radicales libres de oxígeno y el óxido nítrico, junto con la autorregulación en este tratamiento. Después de diez minutos de tratamiento con OHB, la vasoconstricción ocurre significativamente. Por otro lado, el aumento del óxido nítrico y el oxígeno libre se liberan y se utilizan inmediatamente después del tratamiento y, por lo tanto, se produce una rápida vasodilatación tras la finalización de la oxidación hiperbárica. A pesar de la vasoconstricción de los vasos retinianos durante la terapia de OHB, la saturación de oxígeno aumenta hasta un 23% y la retina no se daña.
El presente estudio se basó en la aplicación de los efectos fisiológicos beneficiosos de la terapia de OHB como la regulación del VEGF, la reducción de la permeabilidad vascular con la mejora de la barrera retiniana sanguínea y la hiperoxigenación de la mácula y la retina para revertir la retinopatía diabética y el DME. El presente estudio evaluó los efectos del tratamiento con OHB sobre la CMT y la BCVA en pacientes con OMCS durante 32 semanas desde el inicio del tratamiento. Los resultados actuales demostraron que una mejora altamente significativa de la CMT y BCVA en las 20 semanas de inicio de la terapia de HBO. Se encontró un aumento de la CMT con respecto a la lectura anterior a las 32 semanas de seguimiento en cuatro ojos (21%), lo que indica que la terapia de OHB debe realizarse a largo plazo para proporcionar un beneficio sostenido. No se observaron efectos secundarios intraoculares o sistémicos en ningún paciente, como cambios en la presión intraocular y miopía reversible. Los hallazgos angiográficos no siempre se correlacionaron con el aumento de la función. El HBO alivió el déficit de oxígeno y podría haber inducido una regeneración duradera del metabolismo celular de la retina. Esto explicaría la mejora del BCVA que se extiende más allá del tiempo de la mera hiperoxigenación. La restauración de las uniones vasculares estrechas inducidas por OHB puede explicar la reducción del edema angiográfico en algunos pacientes. Los presentes resultados son coherentes con los de informes anteriores.
Pfoff y Thom realizaron un estudio preliminar de cinco pacientes tratados con OHB con un régimen intensivo de 1,5 horas dos veces al día durante siete días y dos horas al día durante 14 días adicionales. La agudeza visual mejoró en 14 días en todos los pacientes en comparación con los controles (seguimiento de tres meses).
Investigaciones de Ogura usaron HBO para el tratamiento del DME. Veintidós ojos de once pacientes con EMD fueron tratados a 2.0 ATA durante una hora dos veces al día durante dos semanas y luego una vez al día durante la tercera semana. La agudeza visual mejoró en dos líneas o más en 15 ojos (68%) después de la terapia de OHB. La mejoría en la visión disminuyó con el tiempo, pero al final del seguimiento fue aún mejor que el pretratamiento. Averous y otros investigadores informaron la resolución del DME en un paciente después del ejercicio a gran altitud debido a la oxigenación mejorada de los tejidos. Por consiguiente, después de la recurrencia del edema macular, el tratamiento con OHB tuvo un efecto beneficioso, que fue reproducible durante un período de tres años. La mayoría de los pacientes en el presente estudio tuvieron un inicio relativamente reciente de queja visual (media: 6,22 meses ± 3,1 DS); esto puede explicar la mejoría de la BCVA combinada con la disminución del engrosamiento macular en respuesta al tratamiento con OHB, ya que el edema crónico suele provocar una pérdida permanente de la visión debido a la degeneración irreversible. Sin embargo, esto es inconsistente con los resultados del estudio de Jansen y Nielsen. Utilizaron el tratamiento con OHB en dos pacientes con edema macular cistoide diabético crónico refractario a otras modalidades. La agudeza visual mejoró significativamente de 0,2 a 1,0 con una visión de lectura normal y ninguna metamorfosis, la FFA y la TCO mostraron una reducción marcada del edema cistoide tan pronto como dos días después del inicio del tratamiento. Estas mejoras han sido duraderas (ocho meses). Con respecto al mismo punto de respuesta del edema crónico a la terapia de OHB; Krott y sus colegas usaron OHB adicional en cinco pacientes con edema macular persistente de origen vascular. (tres ojos tenían retinopatía diabética y dos ojos tenían oclusión venosa) e isquemia retiniana periférica después del fracaso de otras terapias. El programa de seguimiento fue cada tres meses durante 15 meses. Cada paciente recibió 10.0-30.0 tratamientos de OHB (mediana 15). El aumento medio de la BCVA fue de 3,5 (2,0 – 4,0) líneas después del tratamiento. La fotocoagulación de la retina se realizó en seis ojos. El DME no mostró ningún cambio morfológico. Concluyeron que la agudeza visual con edema macular de origen vascular parecía mejorar con la OHB y que se necesitaba un ensayo clínico aleatorio para evaluar más a fondo las influencias beneficiosas del tratamiento con OHB como tratamiento de primera línea y su aplicación antes de que se hubiera desarrollado la isquemia retiniana prolongada. En el presente estudio se observó que el edema macular con espacios cistoideos tenía más tiempo para resolverse que el tipo difuso (los ojos tenían CMT ≤ 200 um al final del período de seguimiento eran tres ojos / ocho (37,5%) y un ojo / 11 (9%) en el tipo difuso y cistoide respectivamente) con tendencia a recurrir después de la resolución, aunque esto fue en un pequeño número de ojos (dos ojos). Esto puede explicarse por una mayor CMT media en el grupo de cistoides a partir de la línea de base o debido a otra explicación reportada por estudios de Nguyen en su estudio. Utilizaron oxígeno suplementario administrado por cánula nasal durante tres meses en cinco pacientes (nueve ojos) a pesar de al menos un tratamiento focal de fotocoagulación con láser con DME crónico. Inmediatamente después de tres meses de esta terapia, todos los ojos mostraron una reducción en la CMT mediante la medición de la TCO. Tres meses después de la interrupción del oxígeno; cinco de ellos mostraron un mayor engrosamiento de la mácula en comparación con el período inicial. Todos estos ojos tenían DME severo al inicio del estudio. Hicieron hincapié en que el edema exacerbaba la hipoxia retiniana al aumentar la distancia que el oxígeno de la coroides debe difundir para compensar la mala administración de oxígeno a la retina interna desde los vasos retinianos comprometidos. Una hipótesis razonable que podría explicar la observación de un beneficio prolongado (de al menos 12 semanas) en las retinas que alcanzó un grosor casi normal es que una mejor oxigenación puede permitir un escape de un círculo vicioso provocado por la combinación de hipoxia y edema. Si el engrosamiento es casi normal cuando se detiene el oxígeno, entonces la oxigenación de la coroides puede ser suficiente para compensar la disminución de la perfusión vascular retiniana, al menos durante un tiempo.
En conclusión, el tratamiento con OHB fue efectivo y seguro en el tratamiento del EMD en el 52,6% de los ojos sin necesidad de tratamientos adicionales. Se requirió una duración más prolongada del seguimiento y del tratamiento sostenido. Se aconseja realizar una evaluación más controlada de esta forma de tratamiento para estos casos en combinación con los regímenes de tratamiento actuales o para los casos que sean resistentes a los procedimientos utilizados actualmente.
